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本周hzangs在最新文献中选取了10篇分享给大家，第1篇文章介绍了目前病原体来源细胞外囊泡的研究进展；第2篇文章介绍了一种外泌体介导的TP53的UFMylation（一种类泛素化修饰）调控方式以及对肿瘤中CD8T细胞的功能调控；第7篇文章介绍了使用原子力显微镜进行细胞外囊泡摄像和表征的策略；第9篇文章介绍了一种工程化细胞外囊泡用于治疗心梗。

1. Characterizing extracellular vesicles of human fungal pathogens. 

人类真菌病原体细胞外囊泡的特性研究。

[Nat Microbiol] PMID: 40148564

摘要：自 2007 年发现以来，真菌细胞外囊泡（EV）在真菌生理学、宿主-病原体相互作用及毒力中的重要性逐渐被认识。真菌 EV 是由双层膜和多种分子组成的纳米结构，参与分泌、细胞通讯、免疫发病机制和耐药性等病理生理过程。然而，关于 EV 的分类、细胞起源、跨细胞壁运输机制、功能成分分析、体外/体内生产及生物标志物等方面仍存在诸多问题。本文回顾了真菌 EV 的研究历史，提出了该领域五个关键未解问题，并展望了未来研究方向。研究聚焦人类真菌病原体，同时拓展至植物病原体等其他真菌。通过这一视角，韦德国际1946-BETVLCTOR希望推动新方法的开发，以深入理解真菌 EV 的生物学功能。

2. Microbiota-reprogrammed phosphatidylcholine inactivates cytotoxic CD8 T cells through UFMylation via exosomal SerpinB9 in multiple myeloma. 

微生物群重编程磷脂酰胆碱通过外泌体SerpinB9 的 UFMylation 抑制多发性骨髓瘤中细胞毒性 CD8 T 细胞功能。

[Nat Commun] PMID: 40128181

摘要：肠道菌群通过调控肿瘤微环境（TME）和血液代谢物影响肿瘤进展。本研究通过多组学分析发现，多发性骨髓瘤（MM）患者肠道毛螺菌科细菌富集而磷脂酰胆碱（PC）水平降低。毛螺菌科可抑制 MM 细胞 PC 生成并增强 CD8+ T 细胞功能。机制上，PC 通过溶血磷脂酸促进 LIN28A/B 介导的 Sb9 mRNA 成熟，增加外泌体 SerpinB9 分泌，进而通过抑制 TP53 UFMylation 降低 CD8+ T 细胞中 GZMB 表达。研究表明，毛螺菌科和 PC 是 MM 治疗的潜在靶点。

3. Long non-coding RNA BCYRN1 promotes cardioprotection by enhancing human and murine regulatory T cell dynamics. 

长链非编码 RNA BCYRN1 通过增强调节性 T 细胞功能发挥心脏保护作用。

[J Clin Invest] PMID: 40131367

摘要：调节性 T（Treg）细胞可调控免疫反应并减轻炎症。心脏球衍生细胞外囊泡（CDC-EVs）能促进 Treg 增殖和IL-10 分泌，但其机制尚不清楚。本研究发现，CDC-EVs 中富含的 lncRNA BCYRN1 可作为“miRNA 海绵”抑制 miR-138、miR-150 和 miR-98，从而通过 ATG7 依赖性自噬、CCR6 依赖性迁移及 IL-10 分泌增强 Treg 功能。在 MI 小鼠模型中，过表达 BCYRN1 的 CDC-EVs 可减少梗死面积和肌钙蛋白 I 水平，增加心脏 Treg 浸润和IL-10 分泌。敲低 BCYRN1 或耗竭 Treg 会抵消这些保护作用。该研究为缺血性损伤及其他 Treg 相关疾病治疗提供了新靶点。

4. sEV-mediated intercellular transformation from MGAT4A(High) to MGAT4A(Low) tumor cells via the HOTAIRM1/miR-196b-5p axis promotes apoptosis resistance in CTCL. 

sEV 通过 HOTAIRM1/miR-196b-5p 轴介导的 MGAT4A（高）向 MGAT4A（低）肿瘤细胞的转化，增强了 CTCL 的凋亡抵抗能力。

[Oncogene] PMID: 40155530

摘要：小细胞外囊泡（sEVs）中包裹的 ncRNA 参与细胞间通讯，并与肿瘤进展密切相关。lncRNA-HOTAIRM1 在多种癌症中表达异常，但其在 CTCL 中的表达及其下游 ceRNA 网络机制尚不明确。本研究发现，CTCL 中 HOTAIRM1 的表达水平降低。上调 HOTAIRM1 可抑制体外细胞增殖并诱导凋亡，同时降低体内致瘤能力。全转录组测序和 scRNA-Seq 分析证实，HOTAIRM1/miR-196b-5p/MGAT4A 轴的差异表达是 CTCL 凋亡抵抗的关键机制。具体而言，CTCL 中 MGAT4A 表达下调会减少膜蛋白的 N-糖基化修饰，降低 Galectin-1 的亲和力，从而部分抵抗 Galectin-1 诱导的凋亡。相比之下，MGAT4A 表达较高的良性 CD4+ T 细胞对 Galectin-1 诱导的凋亡更为敏感。此外，MGAT4A（低）的 CTCL 肿瘤细胞通过分泌富含 miR-196b-5p 的 sEVs，将 MGAT4A（高）的良性CD4+ 细胞转化为 MGAT4A（低）细胞，从而减少Galectin-1 结合并诱导凋亡抵抗。通过工程化改造，过表达 HOTAIRM1 的 sEVs 能够特异性靶向恶性 T 细胞，降低 miR-196b-5p 水平并增加 MGAT4A 表达，在 CTCL 中展现出促凋亡和抑瘤作用。本研究揭示了 CTCL 中 HOTAIRM1/miR-196b-5p/MGAT4A 轴的调控机制及 N-糖基化修饰的变化，同时证明工程化 HOTAIRM1-sEVs 具有靶向治疗潜力。

5. Direct delivery of immune modulators to tumour-infiltrating lymphocytes using engineered extracellular vesicles. 

利用工程化细胞外囊泡将免疫调节剂直接递送至肿瘤浸润淋巴细胞。

[J Extracell Vesicles] PMID: 40154979

摘要：细胞外囊泡（EV）是细胞间通讯的重要媒介，具有免疫调节功能。尽管基于 EV 的癌症免疫疗法取得了一定进展，但其临床效果仍有限。本研究设计了一种抗原呈递 EV，可表达肽-主要组织相容性复合物（pMHC）I 类分子、共刺激分子和 IL-2，从而将多种免疫调节剂选择性递送至抗原特异性 CD8+ T 细胞，促进其体内扩增且不引起严重不良反应。值得注意的是，抗原呈递 EV 在肿瘤微环境中富集，增加了 IFN-γ+ CD8+ T 细胞数量，同时减少了耗竭型 CD8+ T 细胞，表明其能够将“冷”肿瘤微环境转化为“热”微环境。抗原呈递 EV 与抗 PD-1联合治疗可显著增强对已形成肿瘤的抗癌免疫反应。此外，人源化抗原呈递 EV 成功实现了对肿瘤抗原特异性 CD8+ T 细胞的选择性刺激。综上，通过工程化 EV 共表达多种免疫调节剂，为癌症免疫治疗提供了新策略。

6. Microenvironmental Modulation for Therapeutic Efficacy of Extracellular Vesicles.

微环境调控提升细胞外囊泡的治疗效果。

[Adv Sci (Weinh)] PMID: 40145773

摘要：细胞外囊泡（EV）在疾病防治中具有广阔前景，但其临床转化仍面临产量和治疗效果等挑战。研究表明，EV 的异质性及亲本细胞微环境信号对其生物发生、组分和治疗效果具有重要影响。本综述系统总结了通过物理、生化和机制调控优化 EV 治疗效果的策略，探讨了微环境信号对 EV 组分的影响机制，并分析了当前挑战及潜在解决方案。最后，文章强调了微环境调控在释放 EV 治疗潜力中的重要性，为 EV 的生产和临床应用提供了新思路。

7. Nanoscopic Profiling of Small Extracellular Vesicles via High-Speed Atomic Force Microscopy (HS-AFM) Videography. 

高速原子力显微镜（HS-AFM）摄像技术对小细胞外囊泡的纳米级表征。

[J Extracell Vesicles] PMID: 40139685

摘要：小细胞外囊泡（sEV）携带母细胞的脂质、蛋白质和 RNA，可作为细胞类型和状态的生物标志物。目前，超速离心和 Tim-4 亲和法可用于高纯度 sEV 的提取，但由于其来源多样，sEV 仍具有高度异质性。本研究利用高速原子力显微镜（HS-AFM）结合外泌体标记物（IgGCD63 和 IgGCD81），以单 sEV 分辨率解析其细胞内起源。结果显示，HEK293T 来源的 sEV 在生理条件下表现出纳米级拓扑结构，其中较大 sEV（直径 >100 nm）的高度波动较小 sEV（直径 ≤100 nm）更显著。此外，小鼠 IgGCD63 和兔 IgGcontrol、IgGCD81 呈现典型的“Y”构象和相似动力学特性。外泌体标记抗体主要与直径 ≤100 nm 的 sEV 共定位，表明 CD63-CD81 富集和耗竭的 sEV 亚群存在。本研究证明，HS-AFM 可用于异质 sEV 混合物中不同亚群的纳米级表征。

8. Dynamic Change of PD-L2 on Circulating Plasma Extracellular Vesicles as a Predictor of Treatment Response in Melanoma Patients Receiving Anti-PD-1 Therapy. 

循环血浆细胞外囊泡中 PD-L2 的动态变化预测抗 PD-1 治疗黑色素瘤患者的疗效。

[J Extracell Vesicles] PMID: 40135876

摘要：免疫检查点抑制剂（ICI）为黑色素瘤患者带来希望，但部分患者无法获益，且治疗可能引发严重不良反应。因此，亟需可靠生物标志物筛选潜在获益患者。本研究通过 EV 蛋白表达阵列，分析了 32 例接受抗 PD-1 联合抗血管生成治疗的黑色素瘤患者血浆 EV 的膜蛋白动态变化，发现 PD-L2 水平与治疗反应和生存期相关。在独立队列中，PD-L2+ EV 的动态变化被验证为疗效预测指标。进一步实验表明，PD-L2+ EV 可抑制 CD8+ T 细胞活化并促进肿瘤生长，但其存在时肿瘤对抗 PD-1 治疗更敏感。综上，循环 EV 中 PD-L2 的早期变化可作为 ICI 疗效的生物标志物。

9. Programmable production of bioactive extracellular vesicles in vivo to treat myocardial infarction. 

可编程体内生产生物活性细胞外囊泡治疗心肌梗死。

[Nat Commun] PMID: 40133312

摘要：当前心肌梗死（MI）治疗面临药代动力学不佳和不良反应等挑战。本研究开发了一种生物电子接口技术（ePOWER），通过无线生物电子贴片刺激电敏感巨噬细胞，在 MI 区域附近按需生成大量生物活性 EV，用于原位治疗。ePOWER 使 EV 产量提升约2400%，植入后显著缓解 MI 症状并改善心脏功能。该技术无需外源细胞扩增平台和专用递送系统，为疾病治疗提供了一体化解决方案。

10. MFGE-8, a Corona Protein on Extracellular Vesicles, Mediates Self-Renewal and Survival of Human Pluripotent Stem Cells. 

细胞外囊泡冠状蛋白 MFGE-8 调控人多能干细胞自我更新与存活。

[J Extracell Vesicles] PMID: 40130745

摘要：细胞外囊泡（EV）和分泌因子在细胞通讯中起关键作用，但其在人多能干细胞（hPSC）中的机制尚不明确。本研究发现，hPSC 分泌的乳脂肪球-EGF 因子8（MFGE-8）是 EV 冠状的主要蛋白，通过结合整合素 αvβ5 激活 AKT/GSK3β 轴，促进细胞周期蛋白 D1 和动力蛋白-1 表达，增强hPSC 生长和 EV 内化。EV 内化可缓解氧化应激和细胞死亡，从而维持 hPSC 干性。研究表明，MFGE-8 与 EV 的相互作用是调控 hPSC 自我更新和存活的核心机制。

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